Biothérapie pédiatrique

Bonjour,

Votre fille est atteinte d’une maladie auto-inflammatoire rare, l’OCMR (Ostéites chroniques multifocales récidivantes). Elle prend des traitements qui pourraient être suivis d’une biothérapie. Vous souhaitez des informations sur ce traitement, ses alternatives éventuelles et les effets secondaires.

Concernant les traitements de l’OCMR, nous vous proposons de parcourir le site de la FAI²R, la filière de santé des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires rares, rubrique Généralités/Traitements :
https://www.fai2r.org/les-pathologies-rares/x-autres-maladies-auto-inflammatoires/osteites-chroniques-multifocales-recidivantes/

Vous trouverez également des informations dans la rubrique Questions de patients :

Quel traitement pour l'OCMR ?
L’OCMR est essentiellement caractérisée par la douleur, avec pour objectif principal la gestion de la douleur tout en préservant la qualité de vie. Les AINS, en tant que première ligne thérapeutique, se révèlent très efficaces et sont souvent prescrits de manière quotidienne pendant 3 à 6 semaines lors de phases douloureuses, puis réduits progressivement pour un usage selon les besoins.   Pour les patients dont la douleur persiste malgré au moins deux AINS différents prescrits ou ceux présentant des atteintes de la colonne vertébrale dès le départ, il est parfois prescrit des biphosphonates administrés par voie intraveineuse et des anti-TNF. Ces traitements ne sont prescrits que par des spécialistes de l’OCMR, dans des centres de référence ou de compétence.   En complément, une gestion de la douleur chronique et des ajustements aux activités sportives peuvent être nécessaires pour améliorer la qualité de vie des patients.

https://www.fai2r.org/les-pathologies-rares/x-autres-maladies-auto-inflammatoires/osteites-chroniques-multifocales-recidivantes/questions-patients/

La rhumatologie pour tous, site de la Société française de rhumatologie vous propose une fiche : Les traitements de fond biologiques ou biothérapies : définition :

Les biothérapies sont utilisées dans certains rhumatismes inflammatoires, (polyarthrite rhumatoïde, spondyloarthrites, arthrite juvénile idiopathique, lupus) en cas d’inefficacité ou d’efficacité insuffisante des traitements de fonds chimiques classiques et en l’absence de contre-indications à leur utilisation. Ils sont souvent utilisés en associations avec les traitements de fond chimiques.

Les biothérapies ont actuellement plusieurs cibles : des protéines de système immunitaire, comme le Tumor Necrosis Factor alpha (TNF alpha) ou des interleukines comme Il-6 ou Il-1, IL 17… Des cellules du système immunitaire, comme les lymphocytes T ou les lymphocytes B.
Les biothérapies ont une efficacité remarquable sur l’inflammation articulaire. Ces traitements peuvent conduire à des rémissions, mais ils ne guérissent pas les rhumatismes inflammatoires. Leur effet est suspensif, c’est-à-dire que la maladie réapparaît habituellement à l’arrêt du traitement.

Leur principal inconvénient est de favoriser les infections d’où la nécessité d’une prévention (vaccinations, suivi dentaire et gynécologique…).
[…]

https://public.larhumatologie.fr/les-traitements-de-fond-biologiques-ou-biotherapies-definition

En complément, voici deux articles, de 12 ans d’intervalle, issus de la revue Perfectionnement en Pédiatrie, Les biothérapies en pédiatrie sur le site EM Consulte des éditions Elsevier Masson :

- Vol 17 - N° 11 P. 1573-1582 - novembre 2010

Indications en pédiatrie
Maladies auto-immunes
Les anti-TNF⍺ ont été les premières biothérapies utilisées en rhumatologie pédiatrique, à la fin des années 1990 et se sont montrés particulièrement efficaces dans le traitement des AJI en particulier chez les enfants qui ne répondaient pas au méthotrexate [3]. L’étanercept (Enbrel), un récepteur soluble du TNF⍺ a été le premier traitement anti-TNF évalué chez l’enfant. Son efficacité a été démontrée initialement chez 69 enfants suivis pour AJI polyarticulaire réfractaires ou intolérants au méthotrexate [3]. L’infliximab, un anti-TNF⍺ chimérique a montré également une plus grande efficacité en association au méthotrexate que le méthotrexate seul dans l’AJI [16, 17]. Plus récemment, il a été montré que l’adalimumab, administré avec ou sans méthotrexate améliorait les symptômes de la forme polyarticulaire de l’AJI avec une meilleure réponse lorsqu’il était associé au méthotrexate [18]. Les anti-TNF⍺ sont également utilisés dans la maladie de Crohn, les spondylarthropathies, la sarcoïdose, les manifestations ophtalmologiques du Behçet et les vascularites à Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA). D’autres inhibiteurs de cytokine sont actuellement en cours d’évaluation dans les AJI dont l’inhibiteur de l’interleukine-6 (tocilizumab), qui semble efficace dans la forme systémique, sous réserve d’effets secondaires importants (réaction anaphylactoide et hémorragie digestive) [19]. Les inhibiteurs de la costimulation (abatacept), ont également entraîné un bénéfice clinique, quelle que soit la classe d’AJI (systémique exclu) [20]. Les cytopénies auto-immunes peuvent également relever d’un traitement ciblant le lymphocyte B (rituximab) après échec des traitements de première ligne avec une bonne efficacité dans les anémies hémolytiques (92 % de rémission sur 25 cas publiés) et une efficacité plus modeste dans le purpura thrombopénique idiopathique, la réponse au traitement étant inférieure à 50 % [11]. Récemment, un essai dans le diabète de type I a montré que le rituximab était capable de préserver les fonctions pancréatiques endocrines chez l’enfant et l’adulte avec un diabète débutant [21]. Des résultats identiques avaient été obtenus précédemment avec des anti-CD3 [22]. Par extension, les anti-CD20 sont actuellement utilisés dans de nombreuses maladies auto-immunes à autoanticorps. 

Tolérance des biothérapies
[…]
Infections
Ces infections sont secondaires à l’immunosuppression engendrée par les biothérapies. La réactivation de tuberculose a été observée lors de traitement par anti-TNF⍺, plus volontiers avec les anticorps monoclonaux (infliximab, adalimumab) qu’avec le récepteur soluble (étanercept). Si le risque est plus faible chez l’enfant, la prescription systématique d’une radio pulmonaire et d’une intra-dermoréaction est recommandée avant tout traitement [40]. […]

Maladies auto-immunes
Des syndromes lupiques ont été décrits avec les traitements par anti-TNF⍺. Si l’apparition d’autoanticorps est relativement fréquente (anticorps antinucléaire et anti-DNA natif), les manifestations cliniques lupiques sont beaucoup plus rares. L’alemtuzumab qui est un puissant immunosuppresseur augmente la survenue de thyroïdite auto-immune de type Basedow (25 % des sujets adultes traités pour sclérose en plaque [44]).

Les cancers
L’association entre cancer et traitement par anti-TNF⍺ reste sujet à controverse. Une étude récente dans la polyarthrite rhumatoïde a montré une augmentation dose-dépendante du risque de cancer [44]. D’autres études de registres n’ont pas confirmé pas ces résultats [45, 46]. Les résultats chez l’enfant semblent également rassurants mais un suivi à long terme de la survenue de malignité (en particulier, à l’âge adulte) est nécessaire.

[…]

Conclusion
Les biothérapies sont des traitements ciblés reposant sur les progrès du génie génétique et moléculaire. Elles ont l’avantage théorique d’être plus spécifiques et de ne pas interagir avec la croissance et le développement. Il existe cependant peu d’études sur l’évolution à moyen et long terme chez l’enfant et une grande partie des prescriptions se fait hors AMM, faute d’étude de cohorte. Pourtant, l’étude des maladies pédiatriques rares liées à une mutation de facteurs membranaires ou secrétés (cryopyrinopathie et IL-1, TRAPS et TNF⍺) permet de mieux comprendre ces thérapeutiques et de soulever de nouvelles indications qui débordent le seul champ pédiatrique. À l’évidence, ces traitements vont poursuivre leur expansion dans les années à venir et les indications seront également de plus en plus larges. Il est indispensable que ces traitements soient validés chez l’enfant sous la forme d’essais contrôlés avec des suivis de cohorte prolongés afin de connaître les effets secondaires à moyen et long terme, en particulier sur le développement. Enfin, les biothérapies sont coûteuses et elles peuvent présenter des effets délétères, rendant nécessaire une prise en charge en milieu spécialisé.

https://www.em-consulte.com/article/270451/les-biotherapies-en-pediatrie

- Vol 5 - N° 3 P. 193-201 - septembre 2022

Indications en pédiatrie
[…]
Maladies inflammatoires
Les rhumatismes inflammatoires, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et les atteintes inflammatoires cutanées bénéficient toutes désormais d’une prise en charge par biothérapies. Initialement réservées en cas de rechute ou d’inefficacité d’un traitement immunosuppresseur standard, les biothérapies, même chez l’enfant, sont utilisées de plus en plus précocement. Ainsi, les dernières recommandations européennes de la société de gastroentérologie pédiatrique préconise l’utilisation d’anti-TNFα en première intention chez l’enfant en cas d’atteinte anopérinéale dans la maladie de Crohn. De nouvelles études pédiatriques ont permis d’obtenir l’AMM pour l’adalimumab, un anti-TNFα humanisé, qui a eu l’AMM dans l’AJI, la maladie de Crohn et la RCH pédiatrique au cours de ces dernières années [12].
Enfin, l’amélioration des connaissances des mécanismes dysimmunitaires régissant ces maladies inflammatoires ont permis l’émergence de nouvelles biothérapies qui viennent compléter l’arsenal thérapeutique. Le blocage de la voie des Th17 à travers l’utilisation, hors AMM en pédiatrie, de l’ustekinumab, un inhibiteur de l’IL12 et de l’IL23, a montré son efficacité dans la Maladie de Crohn et plus récemment dans la RCH de l’adulte résistantes aux anti-TNFα [13]. Il en est de même de l’utilisation du vedolizumab, un Ac anti-intégrine empêchant la migration des monocytes au sein du tissu intestinal, en première intention dans la RCH de l’adulte. D’autres thérapeutiques ciblant plus spécifiquement l’IL-17 sont en cours d’évaluation, le sécukinumab et l’ixékizumab, et pourraient être utiles également dans des rhumatismes inflammatoires tels que la spondylatropathie ankylosante résistante aux anti-TNFα classiques.
[…]
Tolérance des biothérapies
[…]
Réactions immunologiques
Dans la grande majorité des cas, les anticorps monoclonaux sont bien tolérés chez l’homme. Cependant, certains constituants peuvent être reconnus comme non-soi par le système immunitaire et déclencher une réponse. Certains effets secondaires sont classiques à l’image des céphalées, des nausées et parfois des vomissements qu’ils peuvent provoquer. Ces effets secondaires restent rares et modérés, ne nécessitant pas l’arrêt du traitement. Différents mécanismes immunologiques peuvent être impliqués, incluant des réactions anaphylactiques (médiées par les IgE), la maladie sérique (médiée par des dépôts de complexes immuns), le syndrome de lyse tumorale et le syndrome de relargage cytokinique.
[…]
On constate également une immunisation du patient au fil des perfusions. Le développement d’anticorps anti-médicament n’est pas responsable de symptômes cliniques particulier mais d’une diminution de l’efficacité du traitement. Ce phénomène est plus fréquent avec les anticorps chimériques et il a été montré chez l’adulte et chez l’enfant que l’administration d’un antimétabolite (thiopurine ou méthotrexate) conjointement au traitement par anti-TNFα diminuait le risque d’immunisation du patient [20].
Il peut également se développer une maladie sérique liée à l’apparition de complexes entre les anticorps perfusés et les antigènes circulants et aux dépôts de complexes dans les tissus. Elle est plus fréquente avec l’utilisation d’anticorps chimériques [21].

Les infections
Du fait de leur action immunosuppressive, les biothérapies favorisent les infections chez les patients. En fonction des voies de signalisation qu’elles régulent, les patients auront une susceptibilité accrue à certains germes, justifiant ainsi un bilan pré-thérapeutique poussé avant l’introduction d’une biothérapie. Il est par exemple essentiel d’éliminer une tuberculose avant le début d’un traitement par anti-TNFα. Les patients sous eculizumab doivent être vaccinés contre le méningocoque et le pneumocoque avant le début du traitement du fait de leur susceptibilité accrue à ces bactéries.
Il est par contre contre-indiqué à l’heure actuelle de réaliser des VVA chez les patients traités par biothérapies. Le statut sérologique vis-à-vis du virus varicelle-zona doit également être clarifié en cas de doute car l’administration d’immunoglobulines sera recommandée en cas de primo-infection ou de cas contact chez un patient n’ayant pas eu la varicelle ou n’étant pas vacciné.
[…]
Conclusion et perspectives
La dissection des phénomènes immunologiques régissant les mécanismes physiopathologiques des maladies chroniques auto-inflammatoires, auto-immunes, allergiques, infectieuses et cancéreuses ont permis le développement de nombreuses biothérapies désormais utilisées au quotidien en pédiatrie. Ces options thérapeutiques ont des effets secondaires limités pour une efficacité bien documentée chez l’adulte, mais sont le plus souvent utilisées hors AMM en pédiatrie. On note cependant une amélioration de l’évaluation des biothérapies chez l’enfant à travers des cohortes prospectives de plus en plus fréquentes permettant ainsi l’obtention d’une AMM chez l’enfant et une utilisation plus facile.

Chez l’adulte, dans certaines pathologies comme les rhumatismes inflammatoires ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, on voit émerger la possibilité de combiner de plusieurs biothérapies ensemble et en même temps afin de bloquer différentes voies immunologiques et potentialiser leurs effets. Ces pratiques sont encore marginales chez l’adulte et restent exceptionnelles chez l’enfant.

L’administration étant réalisée soit par voie intra-veineuse soit par voie sous-cutanée, l’apparition de nouvelles molécules immunosuppressives puissantes, dites petites molécules, qui s’administrent par voie orale, devrait avoir un intérêt croissant notamment en pédiatrie. Cependant, des études de grande ampleur doivent être réalisées avant leur utilisation chez l’enfant.

Ainsi, l’amélioration de la compréhension des maladies multifactorielles, notamment par le spectre de la description des maladies monogéniques pédiatriques, permettra l’essor de nouvelles thérapies ciblant de nouvelles voies de l’immunité.

https://www.em-consulte.com/article/1537282/les-biotherapies-en-pediatrie

Enfin, nous vous suggérons d'interroger les professionnels du service Maladies rares info services qui répond quotidiennement aux demandes des personnes malades, de leurs proches et des professionnels de santé :
https://www.maladiesraresinfo.org/
Vous y trouverez notamment forum dans lequel échanger avec d’autres personnes concernées.
forums.maladiesraresinfo.org

Vous pouvez également vous adresser à l’association Kourir, qui regroupe les parents d'enfants et adolescents atteints d'Arthrite Juvénile Idiopathique et autres maladies rhumatismales.
https://www.kourir.org/

En tant que service documentaire, nous ne pouvons aller plus loin dans notre réponse. Nous espérons que ces informations vous seront utiles et permettront de faciliter le dialogue avec les professionnels de santé qui suivent votre fille.

Nous restons bien entendu à votre disposition pour toute recherche documentaire dans le domaine de la santé.

L’Equipe des documentalistes de Questions-santé, 
Le service de réponses en ligne de la Cité de la santé.
Service Questions-santé
http://www.cite-sciences.fr/fr/au-programme/lieux-ressources/cite-de-la-sante/