Etat des essais cliniques pour régénérer le nerf optique

Bonjour,

Vous souhaitez connaitre l’état d’avancement des essais cliniques sur la régénération du nerf optique à l’aide de la thérapie génique.

Nos recherches dans Medline (base de données bibliographique multilingue produite par la National Library of Medicine aux Etats-Unis dans tous les domaines biomédicaux et dont l’interrogation se fait via l’interface PubMed) nous ont permis de repérer plusieurs articles sur les recherches sur la régénération du nerf optique à l’aide de la thérapie génique.

- From Bench to Bed: The Current Genome Editing Therapies for Glaucoma / Meihui He, Rong Rong, Dan Ji, Xiaobo Xia. – Frontiers in cell and developmental biology (16 May 2022 ; 10:879957)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9149310/

Le glaucome est un groupe de neuropathies optiques caractérisées par la dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine et la perte de leurs axones dans le nerf optique. Les seules thérapies actuellement approuvées sont axées sur la réduction de la pression intraoculaire par des médicaments et la chirurgie. Au cours des dernières décennies, les avancées technologiques et les progrès de la recherche concernant la pathogénie ont mis au premier plan la thérapie génique du glaucome. Dans cette revue, nous abordons les trois méthodes actuelles d'édition du génome et les mécanismes pathologiques potentiels du glaucome. Nous résumons ensuite les différentes stratégies d'édition du génome qui sont en cours de développement pour cibler un certain nombre de gènes et de voies liés au glaucome sous quatre aspects, notamment les stratégies visant à réduire la pression intraoculaire, la neuroprotection, la neurorégénération des RGC et du nerf optique, et d'autres stratégies. En résumé, la thérapie génomique est une thérapie prometteuse pour traiter les patients atteints de glaucome et a un grand potentiel pour être largement appliquée dans la pratique clinique.

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- Neuroprotective Gene Therapy by Overexpression of the Transcription Factor MAX in Rat Models of Glaucomatous Neurodegeneration / Rafael Lani-Louzada, Camila Marra, Mariana Santana Dias, Victor Guedes de Araújo, Carla Andreia Abreu, Vinícius Toledo Ribas, Daniel Adesse, Silvana Allodi, Vince Chiodo, William Hauswirth, Hilda Petrs-Silva, Rafael Linden. - Investigative ophtalmology & visual science (1er février 2022, 63(2):5) 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8819487/

Objectif : Sur la base de notre preuve préalable que le contenu nucléaire réduit du facteur de transcription Myc-associated protein X (MAX) est un événement précoce associé à la dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), dans la présente étude, notre objectif était de tester si la surexpression de MAX humain avait un effet neuroprotecteur contre les lésions des CGR.
Méthodes : La surexpression de MAX ou de la protéine fluorescente verte (GFP) dans la rétine a été réalisée par des injections intravitréennes de virus recombinants associés à un adénovirus (rAAV). Des rats Lister Hooded ont été utilisés dans trois modèles de dégénérescence des CGR : (1) cultures d'explants rétiniens pendant 30 heures ex vivo à partir des yeux de rats âgés de 14 jours qui avaient reçu des injections intravitréennes de rAAV2-MAX ou du vecteur témoin rAAV2-GFP à la naissance ; (2) un modèle d'écrasement du nerf optique, dans lequel des rats âgés d'un mois ont reçu une injection intravitréenne de rAAV2-MAX ou de rAAV2-GFP et, 4 semaines plus tard, ont été opérés ; et (3) un modèle de glaucome par hypertension oculaire (OHT), dans lequel des rats âgés d'un mois ont reçu une injection intravitréenne de rAAV2-MAX ou de rAAV2-GFP et, 4 semaines plus tard, ont été soumis à une cautérisation du plexus limbique. La mort cellulaire a été estimée par la détection de noyaux pyknotiques et la technique TUNEL et corrélée avec l'immunocontenu MAX dans un modèle ex vivo d'explants rétiniens. L'expression de MAX a été détectée par RT-PCR quantitative. Dans le modèle OHT, la survie des RGCs a été quantifiée par marquage rétrograde avec DiI ou par immunomarquage pour BRN3a à 14 jours après la blessure in vivo. L'intégrité fonctionnelle des CGR a été analysée par électrorétinographie de modèle, et les dommages au nerf optique ont été examinés sur des coupes en demi-lune.
Résultats : Dans les trois modèles d'atteinte des CGR, la thérapie génique par surexpression de MAX a empêché la mort des CGR. De plus, la dégénérescence de l'ON et les déficits électrophysiologiques ont été évités dans le modèle OHT.
Conclusions : Nos expériences offrent une preuve de concept pour une nouvelle thérapie génique neuroprotectrice de la neurodégénérescence glaucomateuse basée sur la surexpression de MAX.

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- Chemokine CCL5 promotes robust optic nerve regeneration and mediates many of the effects of CNTF gene therapy / Lili Xie, Yuqin Yin, Larry Benowitz. – Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2 mars 2021, 118(9):e2017282118)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33627402/
Extrait de l’article :

[…]
In conclusion, our results show that the striking effects of CNTF gene therapy after optic nerve injury are mediated through immune modulation and up-regulation of CCL5, a chemokine shown here to be a potent agent for optic nerve regeneration and RGC survival. These findings provide insights for understanding the mechanisms of action of CNTF gene therapy and guiding clinical trials. Our results also raise the possibility that other widely used gene therapies could act in part in an indirect manner via unanticipated indirect mechanisms. […]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7936361/

En conclusion, nos résultats montrent que les effets remarquables de la thérapie génique CNTF après une lésion du nerf optique sont médiés par la modulation immunitaire et la régulation à la hausse de CCL5, une chimiokine qui s'est avérée être un agent puissant pour la régénération du nerf optique et la survie des RGC. Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes d'action de la thérapie génique du CNTF et de guider les essais cliniques. Nos résultats soulèvent également la possibilité que d'autres thérapies géniques largement utilisées puissent agir en partie de manière indirecte via des mécanismes indirects non anticipés.

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- Gene Therapy Strategies for Glaucomatous Neurodegeneration / Rafael Lani-Louzada, Mariana Santana Dias, Rafael Linden, Vinicius Toledo Ribas, Hilda Petrs-Silva. – Current gene therapy (2021;21(5):362-381) 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33573569/

[…]
Ce scénario appelle le développement de thérapies neuroprotectrices et pro-régénératives ciblant les cellules ganglionnaires de la rétine ainsi que le nerf optique. Plusieurs études expérimentales ont montré le potentiel de la modulation génique comme outil de neuroprotection et de régénération. Dans ce contexte, la thérapie génique représente une approche attrayante en tant que traitement persistant du glaucome. Des vecteurs viraux conçus pour favoriser la surexpression d'un large éventail de facteurs cellulaires ont été montrés pour protéger les cellules ganglionnaires de la rétine et/ou favoriser la régénération axonale dans des modèles expérimentaux. Nous passons ici en revue les mécanismes impliqués dans la neurodégénérescence glaucomateuse et la régénération dans le système nerveux central. Ensuite, nous soulignons les limites actuelles des plateformes de thérapie génique et passons en revue une myriade d'études qui utilisent des vecteurs viraux pour manipuler les gènes dans les cellules ganglionnaires de la rétine, comme stratégie pour promouvoir la neuroprotection et la régénération. Enfin, nous abordons le potentiel de la combinaison de thérapies géniques neuroprotectrices et régénératrices comme approche de la neurodégénérescence glaucomateuse.

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Si vous souhaitez connaitre les lieux de recherche en France, voici quelques pistes :

- Service de recherche clinique de l’Hôpital Fondation Adolphe de Rothschild
29 rue Manin, 75019 Paris
tel : 0148036556
mail : urc@for.paris
https://www.fo-rothschild.fr/patient/departements-et-services/service-de-recherche-clinique

- Hôpital des Quinze-Vingts : Recherche et enseignement
Institut Hospitalo-Universitaire FOReSIGHT
Labellisation du 7ème Institut Hospitalo-Universitaire : le projet FOReSIGHT porté par le Pr José-Alain SAHEL est le seul lauréat...
https://www.15-20.fr/recherche-et-enseignement/

- Institut de la vision qui dépend du Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts (Paris)
17 rue Moreau - 75012 Paris
Téléphone : 01 53 46 26 48
Courriel : contact(at)institut-vision.org
http://www.institut-vision.org/fr/

Nous espérons que ces informations vous seront utiles et restons à votre disposition pour toute recherche documentaire dans le domaine de la santé.

L’Equipe des documentalistes de Questions-santé,
Le service de réponses en ligne de la Cité de la santé.
Service Questions-santé

NB : Nous vous remercions d'avoir autorisé la publication de votre question. Vous pourrez la retrouver dans les pages de la Cité de la santé  (les questions-réponses sont classées par dates)