Mutation du virus

Tous les virus mutent : après avoir infecté nos cellules, ils se multiplient en réalisant des copies d’eux-mêmes. Ce processus n’est pas parfait et les copies peuvent comporter des « erreurs » : les fameuses mutations. Le matériel génétique des copies virales diffère alors du matériel génétique du virus de départ.
Ces mutations peuvent n’avoir aucune conséquence, voire même avoir un effet négatif sur le virus. D’autres en revanche peuvent avoir un impact par exemple sur la transmissibilité du virus ou sur la gravité de la maladie.
Si les mutations favorisent la circulation du virus (on dit que ces mutations sont sélectionnées positivement), elles entraînent alors l’implantation du nouveau variant, qui peut en quelques mois seulement devenir le variant dominant.
Tout l’enjeu de la surveillance et du séquençage des virus circulants (c’est-à-dire la détermination de leur code génétique) est non seulement d’identifier les mutations rapidement mais aussi de chercher à comprendre leurs effets potentiels sur les patients et sur la dynamique de l’épidémie Depuis le début de la pandémie, le SARS-CoV-2 a déjà muté de nombreuses fois et il existe des dizaines de lignages de SARS-CoV-2, mais ces mutations n’avaient pas eu d’impact majeur jusqu’ici. […]

L’émergence des variants, un mécanisme naturel
Comme tous les virus, le coronavirus SARS-CoV-2 mute en permanence : en se multipliant, il recopie son matériel génétique et, ce faisant, commet parfois des erreurs, ou mutations. Son génome est donc sans cesse modifié, ce qui peut avoir trois sortes de conséquences.
Certaines de ces mutations, qui surviennent spontanément, sont délétères. Les virus qui les portent subissent un préjudice par rapport aux autres (ils se transmettent moins bien par exemple). Ils sont alors « contre-sélectionnés » : les virus qui ne les portent pas, se transmettent mieux et envahissent donc la population.
D’autres mutations n’ont pas de conséquences « observables » : elles ne modifient pas les capacités du virus, qui continue à se transmettre de la même façon, à infecter les mêmes classes d’âges, à provoquer des symptômes de gravité similaire à ceux qu’engendrent les virus non mutés, etc. Ces mutations « neutres » se transmettent de façon aléatoire, puisqu’elles n’offrent pas d’avantage particulier au virus qui les porte.
Enfin, à l’inverse, les mutations spontanées peuvent parfois s’avérer « bénéfiques » pour le virus, en lui permettant par exemple de se transmettre plus facilement. Ce nouveau virus – que l’on peut appeler « variant » – infectera plus rapidement un plus grand nombre de personnes et deviendra donc le virus dominant dans la population. On dit alors que ces mutations bénéfiques sont « sélectionnées ».

Depuis quelques jours, les données concernant les variants du coronavirus SARS-CoV-2, qu’ils soient britannique, sud-africain, brésilien, voire possiblement américain, se succèdent à un rythme soutenu.
Ces informations sont publiées sur des sites de prépublication en attendant d’être évaluées par les pairs et faire l’objet d’une publication dans une revue scientifique. D’autres résultats sont postés en ligne sur des plateformes d’analyse et d’interprétation de données sur l’évolution moléculaire des virus et leur diffusion épidémique.
Ces nouveaux variants du SARS-CoV-2 inquiètent les autorités dans le monde entier. En effet, certains sont plus contagieux que les variants circulant actuellement, appelés variants historiques.

Mutant et opportuniste
[…] « Dans le jargon des virologues, on ne parle de variant que lorsque les mutations touchent à la réponse antigénique du virus, poursuit Bruno Lina. Les anticorps qui réagissent avec le virus originel ne le font plus aussi bien, voire plus du tout, avec le variant. Ainsi, alors que la réponse immunitaire induite par le virus originel reste adaptée pour le “variant anglais”, elle semble l’être moins pour les variants brésilien et sud-africain. »

Le SARS-CoV-2, comme tous les virus, a besoin d’une cellule pour se multiplier et se propager. Il doit donc entrer dans sa cible pour détourner les machineries cellulaires à son profit. Dans le cas du SARS-CoV-2, la protéine Spike reconnaît les récepteurs cellulaires avant de pénétrer dans son hôte. La version britannique possède justement la mutation N501Y sur cette protéine, ce qui améliore l’entrée du virus dans la cellule et pourrait le rendre plus contagieux. Les génomes des variants d’Afrique du Sud et du Brésil contiennent aussi cette mutation, mais ils la cumulent avec la mutation E484K, qui neutralise une partie de la réponse immunitaire des personnes immunisées contre les lignées historiques de SARS-CoV-2. Des points communs qui ne sont pas forcément une si mauvaise nouvelle…
En effet, « si les mutations convergent ainsi vers les mêmes points chauds d’évolution, ce que la surveillance des lignées laisse présager, le virus pourrait finir par se trouver dans un véritable goulot d’étranglement : il n’aurait plus assez de marge de manœuvre pour produire de nouveaux variants et pour continuer de s’adapter aux humains, avance Bruno Lina. La situation pourrait alors finir par se stabiliser. »  […]
Moins optimiste, Samuel Alizon, directeur de recherche CNRS au laboratoire Maladies infectieuses et vecteurs : écologie, génétique, évolution et contrôle (Mivegec)2 et membre du groupe de modélisation de l’équipe Évolution théorique et expérimentale (ETE) du Mivegec, considère que « le champ des possibles a changé car les variants peuvent continuer à évoluer par mutation dans un paysage adaptatif qui nous est, pour le moment, inconnu ».
[…]
Réponse immunitaire contournée
« Si les risques qu’un virus isolé accumule toutes les mutations favorisant sa propagation sont statistiquement très faibles, ils ne sont plus négligeables lorsque plusieurs millions de personnes sont infectées, prévient Samuel Alizon. De plus, l’immunisation des populations modifie les pressions de sélection. » Le chercheur prend comme exemple la ville de Manaus, au Brésil, où les autorités ont laissé l’épidémie se propager.
Cette approche, en plus de provoquer une catastrophe sanitaire en 2020, a peut-être conduit à l’évolution d’un variant capable de recontaminer certains anciens malades malgré leur immunité à la souche historique, si chèrement acquise. Une autre hypothèse expliquant l’émergence des variants est celle de patients immunodéprimés, chez lesquels on sait que les virus peuvent se répliquer plusieurs mois grâce à une réponse immunitaire affaiblie de la personne.Concernant la virulence du virus, c’est-à-dire sa capacité à se multiplier rapidement, augmentant la charge virale du malade, elle-même susceptible de provoquer des formes graves de l’infection, on ne sait pas si elle a changé avec les variants. […] Nous n’avons à ce jour pas de données pour dire si les variants vont gagner en virulence, mais leur contagiosité élevée risque de causer une mortalité accrue. Les modèles épidémiologiques suggèrent qu’une fois la population immunisée, les épidémies causées par ce virus pourraient être bien moins mortelles et plus semblables aux coronavirus saisonniers qui nous infectent tous les hivers. Mais il est encore trop tôt pour savoir si cela se produirait et à quelle échéance, surtout avec l’inconnue de l’étendue de la capacité des variants à échapper à la réponse immunitaire tout en demeurant virulents.

[…] La confrontation du virus avec l'immunité développée au cours d'une infection ou par la vaccination est susceptible de sélectionner des variants dits d'échappement, contre lesquels des anticorps et cellules produits contre le virus original sont sans effet et dont nous n'avons pas la mémoire, et qui sont ainsi capables de nous infecter à nouveau. Ces variants portent des mutations qui modifient les régions de leurs protéines cibles de l'immunité, et qui peuvent éventuellement leur conférer d'autres propriétés, de transmissibilité, de pouvoir pathogène ou de résistance. A noter toutefois que la sélection vaccinale de variants d'échappement à l'immunité est pour l'instant un risque théorique qui n'a pas encore été observé à ce jour. La sélection de tels mutants du virus de la grippe, par exemple, est le résultat de la pression de sélection exercée par la maladie naturelle et non par le vaccin. […]

[…]  les vaccins développés contre la Covid-19 sembleraient plus efficaces contre le variant « indien » que contre le variant dit « sud-africain » (variant B.1.351), qui a beaucoup inquiété la communauté scientifique en raison de données qui suggéraient une capacité à échapper à la réponse immunitaire.
Plusieurs travaux, dont une étude parue dans le New England Journal of Medicine, avaient en effet montré que le vaccin d’Astrazeneca/Université d’Oxford protégeait très mal de l’infection par le variant sud-africain et des formes modérées à sévères de la maladie. Toutefois, il est désormais démontré que les vaccins à ARNm conserveraient une très bonne efficacité, de 75 % selon une récente étude, contre l’infection avec le variant sud-africain.
Quant au variant dit « brésilien » (P.1) (qui circule peu en Europe mais a eu des conséquences particulièrement importantes en Amérique Latine), il serait également plus transmissible, mais bien neutralisé par tous les vaccins disponibles.
Un mot pour conclure : malgré certaines affirmations largement relayées sur les réseaux sociaux, les variants ne sont pas créés par les vaccins. Il suffit d’ailleurs de prendre l’exemple du variant britannique qui s’est propagé bien avant que la campagne de vaccination au Royaume-Uni ne commence.

Pourquoi des variants apparaissent-ils maintenant ?
Première hypothèse, les capacités de détection de ces nouveaux variants ont grandement augmenté durant les derniers mois, rendant ainsi leur identification plus facile. Le premier variant identifié l’a été en Grande-Bretagne, où les capacités de séquençage des virus sont sans commune mesure avec le reste du monde.
Deuxième hypothèse, l’augmentation des pressions de sélection sur le virus. Le variant brésilien est apparu dans la ville de Manaus, où une étude a suggéré que l’immunité de masse aurait pu avoir été atteinte, ce qui implique que plus de 66 % de la population auraient été infectés. Or les mutations spontanées deviennent bénéfiques dans un environnement particulier. Autrement dit, si certaines mutations changent suffisamment le phénotype du virus qui les portent (c’est-à-dire ses caractéristiques « observables » : son apparence ou ses capacités) pour qu’il ne soit pas reconnu par les anticorps produits lors de la première vague épidémique, ledit virus se transmettra beaucoup plus efficacement que le variant historique, et deviendra ainsi dominant.
Enfin, troisième hypothèse, celle de l’implication de ce que l’on appelle des « CoVID-longs ». Certains patients infectés par la Covid-19, notamment ceux dont le système immunitaire est déficient, développent des formes relativement longues de la maladie. Cela signifie qu’ils gardent le virus pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois dans leur organisme. Or si le virus évolue quand il se transmet, il évolue aussi au sein des organismes qu’il infecte. Étant donné que les CoVID-longs ont pu faire leur apparition à peu près en même temps un peu partout dans le monde, cette évolution intra-individus pourrait expliquer l’émergence apparemment simultanée des différents variants.
[…] 

Au vu de l’apparition de nouvelles mutations qui pourraient conférer d’autres propriétés encore aux variants qui ont émergé très récemment, la surveillance de ces derniers s’annonce essentielle.

Cette évolution continuelle des virus est néanmoins bien connue, et des solutions ont déjà été mises en place contre d’autres virus, dont celui de la grippe. Des variants de ce dernier émergent en effet à peu près tous les 10 ans, ce qui pousse les laboratoires à mettre constamment à jour le vaccin contre ce virus.
Pour les y aider, un réseau de surveillance mondial a été déployé, afin de suivre les mutations du virus de la grippe. Étant donné qu’il s’agit d’un virus saisonnier, c’est-à-dire qui se répand davantage pendant les périodes hivernales, un groupe mondial d’experts est chargé d’analyser les mutations qui circulent dans l’hémisphère Sud pendant l’hiver austral afin de prédire celles qui pourraient circuler pendant l’hiver dans l’hémisphère Nord. Le même processus est, bien sûr, appliqué pour surveiller les mutations circulant pendant l’hiver dans l’hémisphère Nord.
Se basant sur ces données, l’Organisation mondiale de la santé publie deux fois par an une liste des variants à inclure dans les vaccins à destination des hémisphères nord et sud. Le SARS-CoV-2 n’en est qu’au début de son histoire évolutive. Si des variants continuent d’émerger à un rythme soutenu, il faudra commencer à envisager de telles méthodes, seule solution pour maintenir une protection efficace pour les personnes les plus vulnérables.

[…] Pourquoi des variants préoccupants émergent-ils en Afrique du Sud ?
Nous ne le savons pas avec une absolue certitude, mais cela n’est à coup sûr pas uniquement lié à l’important effort de surveillance du coronavirus mené dans le pays.
Une théorie postule que les personnes dont le système immunitaire est très affaibli et qui, parce qu’elles ne peuvent l’éliminer, subissent une infection prolongée par le coronavirus SARS-CoV-2, pourraient être à l’origine de l’émergence de nouveaux variants.
Selon cette hypothèse, le système immunitaire de ces personnes exercerait un certain degré de « pression immunitaire » qui créerait des conditions propices à l’émergence de variants. Autrement dit, leur réponse immunitaire ne serait pas assez forte pour éliminer le coronavirus, mais exercerait cependant sur lui un certain niveau de pression sélective qui le « forcerait » à évoluer. […]

Renforcer le séquençage et la collaboration entre chercheurs 
Afin de mieux suivre l’évolution et la diffusion de ces variants dans la population ainsi que leur impact clinique, il est très important de mettre en place une stratégie robuste de surveillance et de séquençage de virus. Celle-ci doit s’accompagner d’une mise à disposition très rapide des séquences sur des bases de données internationales en accès libre, avec l’ensemble des données associées (sexe, âge, date et lieu du prélèvement etc.). Comme l’indique un récent article du New England Journal of Medicine, il s’agit d’avoir une approche proactive pour suivre la manière dont le SARS-CoV-2 mute et mieux contrôler l’épidémie.
Pour le suivi de ces mutations, les scientifiques s’appuient sur des technologies de séquençage haut débit pour décrypter le génome entier du SARS-CoV-2. Ces technologies, développées pour le séquençage du génome humain, permettent d’obtenir un grand nombre de données afin de caractériser finement le génome viral. Elles sont plus précises et plus performantes que la technique « ancestrale » de séquençage appelée méthode Sanger (du nom de son inventeur). Ces techniques « haut débit », bien qu’elles soient assez lourdes et coûteuses s’avèrent nécessaires dans le cas de ce nouveau coronavirus en raison de la taille très importante de son génome (environ 30 000 nucléotides ; à titre de comparaison, le VIH a un génome d’un peu de plus de 9 000 nucléotides).
Ces travaux doivent donc s’appuyer sur une collaboration étroite entre virologues et bio-informaticiens afin de pouvoir analyser et organiser de manière cohérente les très nombreuses données qui sont issues d’un séquençage du génome complet du SARS-CoV-2, puis d’identifier les éventuelles mutations.
Dans ce cadre, un autre outil a montré son utilité pendant cette pandémie : GISAID, la plateforme de collecte et d’analyse des données de séquences du SARS-CoV-2. Mise en place à l’origine pour rassembler et analyser les séquences du virus de la grippe, GISAID permet aux chercheurs d’avoir accès rapidement à plus de 130 000 séquences complètes du virus provenant de 122 pays. Cette plateforme est donc très importante pour suivre les évolutions du SARS-CoV-2 et de la pandémie. Échanger des informations via cette base de données sur les mutations d’intérêt permet aux scientifiques de mieux anticiper l’émergence de variants ayant potentiellement un impact sur la trajectoire de l’épidémie et sur l’évolution de la maladie.
Comme tous les virus, le SARS-CoV-2 va continuer à muter et dans les prochains mois, d’autres variants pourraient potentiellement émerger.
Ils pourraient être recherchés par les scientifiques par exemple lorsque l’on identifie un foyer où la circulation du virus semble plus rapide ou si la maladie change de présentation clinique.  Cette recherche pourrait en parallèle s’appuyer sur une analyse plus aléatoire en séquençant plus systématiquement des souches hospitalières, des souches de ville, chez des patients et des porteurs non-symptomatiques et en respectant un maillage territorial pertinent.

Comment sont classés les variants ? (Catégories et analyses de risque)
En France, Santé publique France et le Centre National de Référence des virus des infections respiratoires réalisent conjointement et de façon régulière, "une analyse de risque".
[...]
Cette analyse porte sur les différents variants du SARS-CoV-2 identifiés en France et à l’international sur la base des informations disponibles sur leur diffusion et leurs caractéristiques, de l’analyse fonctionnelle virologique en France, notamment par le CNR, et de la définition de variants de l’OMS le 25/02/2021 et adapté le 15/03/2023. Cette mise à jour permet de mieux refléter la situation actuelle des variants dans le monde, de procéder à une évaluation indépendante des sous-lignages d’Omicron en circulation et de permettre une classification plus claire des nouveaux variants, le cas échéant.

Les critères de classement d'un variant sont répartis en plusieurs catégories :

• variant en cours d'investigation, ou VUM ("variant under monitoring") : variant  caractérisé par des modifications génétiques avec effet possible sur ses caractéristiques ET :
  • des signaux précoces dun avantage de croissance MAIS
  • des incertitudes quant à son impact épidémiologique et clinique
• variant d'intérêt, ou VOI ("variant of interest") : variant caractérisé par des modifications génétiques avec effet possible ou démontré sur ses caractéristiques ET : 
  • un avantage de croissance dans plus d'un région OMS associée à une augmentation du nombre de cas ou autre signal épidémiologique suggérant un risque accru pour la santé publique
• variant préoccupant, ou VOC ("variant of concern") : variant répondant à la définition d'un VOI et qui satisfait à l'un des critères suivants :
  • sévérité accrue OU ;
  • diminution importante de l'efficacité vaccinale contre les formes sévères OU ;
  • modification de caractéristiques pouvant affecter la capacités des structures de soin à prendre en charge les patients COVID-19

La classification en VOC étant basée sur les caractéristiques des variants, les VOC qui ne sont plus détectés à l’échelle internationale ne sont pas déclassés mais considérés comme « VOC non-circulant ».
[...]